이상반응수집 및 중대한 이상반응보고 1

임상시험 (Clinical Trial/study)

임상시험용의약품의 안전성과 유효성을 증명할 목적으로, 해당 약물의 약동, 약력, 약리, 임상 효과를 확인하고

이상반응을 조사하기 위햐여 사람을 대상으로 실시하는 시험 또는 연구 

 

 

◎  용어

- 이상반응 [ Adverse Events, AE]

- 약물이상반응 [Adverse Drug Reactions, ADR]

- 중대한 이상반응 [Serious Adverse Events, SAE]

- 중대한 약물이상반응 [Serious Adverse Drug Reactions, SADR]

- 예상하지 못한 중대한 약물이상반응 [Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions, SUSAR]

 

◎ 용어설명

- 이상반응 [ Adverse Events, AE]

임상시험용 의약품을 투여한 시험대상자에게 발생한 모든 유해하고 의도하지 않은 증후, 증상 또는 질병을 말하며,

해당 임상시험용 의약품과 반드시 인과관계를 가져야 하는 것은 아니다.

 

- 약물이상반응 [Adverse Drug Reactions, ADR]

임상시험용 의약품의 임의 용량에서 발생한 모든 유해하고 의도하지 않은 반응으로서

임상시험용 의약품과의 인과관계를 부정할 수 없는 경우를 말한다.

① 독성반응 (Toxicity effect)

② 과민반응 (Hypersensitivity effect)

③ 체이적반응 (Idiosyncratic effect)

④ 투약과오 (Medication error)

⑤ 오남용(Misuse)

⑥ 상호작용(Drug interaction)

 

-  예상하지 못한 약물이상반응 [Unexpected ADR]

임상시험자 자료집 또는 의약품의 첨부 문서등 이용 가능한 의약품 관련 정보에 비추어

약물이상반응의 양상이나 위해의 정도에서 차이가 나는 것

 

- 중대한 이상반응 [Serious Adverse Events, SAE]

임상시험용 의약품의 임의의 용량에서 발생한 이상반응 또는 약물이상 반응 중에서 다음 중 하나에 해당하는 경우를 말한다.

①  사망하거나 생명에 대한 위험이 발생한 경우

②  입원할 필요가 있거나 입원 기간을 연장할 필요가 있는 경우

③  영구적이거나 중대한 장애 및 기능 저하를 가져온 경우

④  태아에게 기형 또는 이상이 발생한 경우

⑥  1부터 4까지의 사례 외에 약물 의존성이나 남용의 발생 또는 혈액 질환 등 그 밖에 의학적으로 중요한 상황이 발생하는 사례

 

- 예상하지 못한 중대한 약물이상반응 [Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions, SUSAR]

임상시험자 자료집 또는 의약품의 첨부문서 등 이용 가능한 의약품 관련정보에 비추어 약물 이상반응의 양상이나 위해의 정도에서

차이가 나며 임상시험약과의 연관성이 있고, 예상하지 못했을 경우를 말한다

① 의약품과의 인과관계

②  중대성

□ 사망  □ 생명의 위협

□ 지속적 또는 의미 있는 불구나 기능저하초래

□ 입원 또는 입원기간의 연장

□ 선천성 기형 또는 이상 초래

□ 기타 의학적으로 중요한 상황

③  예상하지 못한

 

Ex. 예측성의 예

ⓐ 임상시험자료집: 감염(hepatitis), 간 효소의 상승(elevated hepatic enzymes)만 언급.

      간 괴사(hepatic necrosis)발생했다면?

ⓑ 임상시험 자료집 (** 임상시험자료집에 포함되는 내용들: 원료의약품 및 체형, 동물실험에서의 약리학적 및 독성학적 효과,

     이전 임상시험에서의 안전성 및 유효성과 관련된 정보, 잠재적인 위험성 및 이상 사례에 대한 정보 등) :

     동일 계열 약물 투여 시 발생하거나 또는 약물의 약리작용 특성으로부터 예상된다고 임상 시험자 자료집에 언급되지만,

     임상시험 중인 특정 약물 투여 시 발생한다고 구체적으로 언급되지 않는 이상 사례는?

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◎  이상반응의 수집과 기록

① Adverse Event (이상반응명)

② Start Date (dd/mmm/yyyy)(발현일)

③ End Date (dd/mmm/yyyy)(종료일)

④ Severity (중증도)

⑤ Seriousness (중대한 이상반응)

⑥ Outcome/Consequences of adverse event (결과)

⑦ Causality (임상시험용의약품과의 인과관계)

⑧ Action Taken to Investigational Product (임상시험용의약품과 관련된 조치)

⑨ Other Action Taken (임상시험용의약품과의 관련되지 않은 그 외 조치)

    *Concomitant Medication

    *Unscheduled Visit

    *Hospitalization/Prolonged hospitalization

    *Non-drug Therapy

⑩ 그 외, 추적관찰 필요 여부, 추적관찰일

 

◎ 이상반응의 기록

①  의약품임상시험 관리기준 "대상자에 대한 임상시험과 관련한 모든 의학적 결정은 의사, 치과의사 또는 한의사의 자격을 가진 시험

      책임자 또는 시험담당자가 한다"에 근거하여, AE에 대한 의사결정 및 기록은 반드시 의사만 수행한다.

② 임상시험중 관찰되거나 보고된 모든 이상반응의 기록은 약물과의 인과관계에 상관없이 근거문서와 증례기록서(CRF)에 반드시

     기록되어야 한다.

③ 이상반응 기록은 진단명으로 기록한다. 만약 가진단(role out);혹은 진단이 내려지지 않은 경우는 증상, 징후로 기록한다

④ 관련규정에 근거하여 이상반응 취합은 임상시험용 의약품을 투여한 이후부터 프로토콜에서 정한 기한까지 자료를 취합한다.

     Ex. 다만, 프로토콜에서 '동의서 취득 후부터 이상반응을 취합한다'라고 명시된 경우에 한해서,

           임상시험용의약품을 투약하기 이전에 발생한 이상반응 취합한다.

 

 

ⓐ Completeness

완전한 verbatim의 기술에는 "무엇"과 "어디"에 대한 답변이 포함되는 것이 일반적이다

Congestion VS nasal congestion

Fracture VS cervical fracture

 

ⓑ Specificity

증상이나 징후보다는 진단명 또는 주증상으로 표기되는 것이 바람직하다

Chest pain -> Angina pectoris

Dizzness, hunger -> Hypoglycemia

ALT & AST increase -> Hepatitis

 

*  Medical/Surgical procedure 자체가 AE가 아니고 이의 원인이 AE로 표기되어야 한다

Appendectomy->Appendicitis 

 

ⓒ Combination terms

2개이상의 증상이라면 이는 별도로 표기되어야 한다

만약 이들 증상이 연관되어 특정한 진단명으로 표기될 수 있다면 진단명으로 표기한다

 Productive cough and sore throat with fever -> 1. Productive cough 2. Sore throat 3. fever

Productive cough and sore throat with fever -> Upper respiratory infection

 

ⓓ Avoid abbreviations

혼란을 일으킬 수 있음

DVT: deep vein thrombosis VS diverticulitis

Fx: fracture VS fuction

병원마다 시험자마다 회사마다 약자 사용이 다를 수 있다

약물명의 full description

 

ⓔ Death

사망자체는 AE가 아니고 AE의 경과이다

AE가 사망으로 경과된 경우에는 사망으로 경과하도록 초래한 AE diagnosis term 으로 기록하는 것이 일반적이다

부득이하게 AE diagnosis term 을 알 수 없는 경우에는 아래와 같이 표기될 수 있다

 

Ex. call f/u을 했는데 보호자가 말하길 환자가 사망한 상태를 발견했다라고 답변시,

       Death of unknown cause

       Sudden death

 

◎ 중증도 평가

: 각 이상반응 및 중대한 이상 반응의 중증도는 시험책임자 또는 담당자가 판단한다

 

- 일반기준 분류법

  경증1: 쉽게 견딜 수 있는 이상반응

  중증도2: 일상 생활 활동에 상당한 지장을 주는 이상반응

  중증3: 정상적인 일상 생활 활동을 할 수 없을 정도의 이상반응

 

⒪ 일상생활 활동(ADL)의 정의

자신의 몸을 관리하기 위한 일상생활 속에서 일어나는 모든 활동

(예: 목욕하기, 옷입고 벗기, 먹기, 약 복용, 위생관리, 신변처리)

 

- WHO 5단계 분류법

  Grade0: 어떤 구속 없이 정상적인 활동을 수행할 수 있는 상태

  Grade1: 보행 및 일을 수행할 수 있으나 육체적으로 격한 활동이 제한되는 상태

  Grade2: 보행 및 자가보호가 가능하나 깨어 있는 시간의 50% 이상 어떤 일을 수행할 수 없는 상태

  Grade3: 오직 제한된 자기 보호가 가능하고 깨어 있는 시간의 50% 이상을 침대나 의자에 의존하는 상태

  Grade4: 자기 보호가 불가능하고 의자에 전적으로 의존하는 상태

 

- Spilker 3단계 분류법

  Mild : 처치가 필요치 않고 인체적용시험대상자의 정상생활 (기능)을 크게 저해치 않는 경우

  Moderate :  인체적용시험대상자의 정상생활 (기능)을 유의하게 저해하며, 처치가 필요할 수도 있으며 처치 후 회복되는 경우

  Severe : 심한 이상반응으로 고도의 처치가 필요하며 , 후유증이 남는 경우

 

* 이상반응 또는 중대한 이상반응은 위의 정의에 따라 모두 중증(Severe) 으로 평가될 수 있으며, 중증의 이상반응이 반드시 중대한 이상반응에 해당하는 것은 아니므로 혼돈해서는 안된다