이상반응수집 및 중대한 이상반응보고 2

인과관계 평가

이상반응 발현 시 임상시험용 의약품과의 연관성 여부는 시험자가 '관련성이 있음' 또는 '관련성이 없음'의

2단계 기준에 따라 평가한다

 

①관련성이 없음

임상시험의약품의 투여와 이상반응 발현의 시간적 순서가 타당하지 않거나, 이상반응이 임상시험용의약품 이외의

다른 요인에 의하여 개연성 있게 설명되는 경우이다

② 관련성이 있음

관련성 없음에 해당하지 않는 모든 경우이다

   ②-1 관련성이 명백함

   ②-2 관련성이 많음

   ②-3 관련성이 의심됨

   ②-4 관련성이 적음

   ②-5 평가 불가능

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②-1 관련성이 명백함

- 임상시험용 의약품을 투여하였다는 증거가 있고, 임상시험용 의약품 투여와 이상반응 발현의 시간적 순서가 타당한 경우

- 이상반응이 다른 어떤 이유보다 임상시험용 의약품 투여에 의해 가장 개연성 있게 설명되는 경우

- 투여 중단으로 발생된 이상반응이 사라지고, 재투여 결과 이상반응이 나타나는 경우

- 이상반응이 임상시험용 의약품 또는 동일 계열의 약물에 대해 이미 알려져 있는 정보와 일관된 양상을 보이는 경우

 

  ②-2 관련성이 많음

- 임상시험용 의약품을 투여하였다는 증거가 있고, 임상시험용 의약품 투여와 이상반응 발현의 시간적 순서가 타당한 경우

- 이상반응이 다른 원인보다 임상시험용 의약품 투여에 의해 더욱 개연성있게 설명되는 경우

- 투여 중단으로 발생된 이상반응이 사라지는 경우

 

②-3 관련성이 의심됨

- 임상시험용 의약품을 투여하였다는 증거가 있고, 임상시험용 의약품 투여와 이상반응 발현의 시간적 순서가 타당한 경우

- 이상반응이 다른 가능성 있는 원인들과 같은 수준으로 임상시험용 의약품 투여에 기인한다고 판단되는 경우

- 투여 중단으로 발생된 이상반응이 사라지는 경우

 

②-4 관련성이 적음

- 임상시험용 의약품을 투여하였다는 증거가 있는 경우

- 이상반응에 대해 보다 가능성이 있는 다른 원인이 있는 경우

- 투여중단으로 발생된 이상반응이 사라지거나 모호한 경우

- 재투여 결과 이상반응이 나타나지 않거나 모호한 경우

 

②-5 평가 불가능

- 정보가 불충분하거나 상충되어 판단할 수 없고 이를 보완하거나 확인할 수 없는 경우

 

****인과관계 판단기준****

(CIOMS VI Working Group근거에 따라 아래의 경우에는 관련성이 있음으로 판단한다)

 

1.기대한 시간에 이상반응이 나타난 경우

   (예: 1형 알러지 반응이 투여 몇 일후 나타난 경우, 투여 면 년후 암이 발생한 경우)

2. 노출되기 전에는 이상반응과 관련된 증상이 없었던 경우

3. 투여중지 시 사라지거나, 재투여시 다시 나타난다는 증거가 있는 경우

4. 이상반응과 이미 정립된 약물의 약리학적/독성학적 효과가 일치하는 경우, 또는 백신의 경우 이미 정립된 감염이나

    손상의 면역학적 메카니즘이 일치하는 경우

5. 이상반응이 이미 알려진 동일 계열의 다른 약물의 효과와 일치하는 경우

6. 전임상연구, 임상시험, 그리고/또는 약물역학적 연구에서 이를 뒷받침할만한 다른 증거가 있는 경우, 

7. 이상반응에 대해 다른 대체할 만한 설명이 없는 경우

  (예: 이상반응을 유발할 수 있는 다른 병용약제가 없는 경우; 병행하는 질환이나 이전에 갖고 있던 질환이 없는 경우)

 

  

예. IP 투여 중인 대상자 두드러기 및 가려움증 호소

<동의서 발췌>

드문부작용: 1000명 중 최대 1명이 영향을 받을 수 있습니다

알레르기 반응(발적, 가려움증 또는 호흡곤란 포함). 피부발진, 두드러기, 가려움증, 입술이나 목구멍 부종, 호흡시 쌕쌕거림이나 호흡곤란과 관련된 중대한 알레르기 반응이 나타나면, 의학적인 도움을 구하고 시험 담당의사나 시험 관계자에게 즉시 연락하며 시험약을 중단해야 합니다.

 

<연구계획서>

아나필락시스, 혈관부종, 전신 두드러기, 기타 잠재적 전신 알레르기 또는 약물 과민 반응의 소견을 비롯하여 잠재적 알레르기 또는 약물 과민 반응의 징후에 대해서도 시험대상자를 면밀히 모니터링 해야한다. 그러한 반응이 발생할 경우 약물에 대한 항체를 측정하기 위해 가능한 한 신속하게 혈청 검체를 채취해야 한다. 시험자가 판단하기에 임상시험용 의약품에 기인하거나 가능성 있는 다른 병인이 없는 알레르기 또ㅛ는 약물 과민반응이 발생한 시험대상자는 임상시험용 의약품을 중단해야 하며 다시 투여해서는 안된다

 

중대하고 예상하지 못한 약물이상반응(SUSAR) 보고 책임

용어	시험자의 책임	의뢰자의 책임	최종 결정 책임
중대성	예 (의뢰자에게 보고)	예	시험자, 의뢰자 : 의견이 다를 경우 보수적으로 결정
예상하지 못한	아니오	예	의뢰자 :임상시험자료집, 임상시험계획 등 자료 근거하여 결정
의약품과의 인과관계	예 (의뢰자에게 인과관계 평가제공)	예	시험자, 의뢰자 : 의견이 다를 경우 보수적으로 결정

 

중대한 이상반응 보고

임상시험 기간 동안 발생하는 모든 중대한 이상반응은 임상시험용 의약품과의 관련 여부와 상관없이, 시험자가 인지한 때로부터 24시간 이내에 의뢰자에게 전화, 팩스, 전자메일 등을 통하여 보고하며, 소속 기관 임상시험심사위원회(IRB) 에는 IRB에서 정한 기한 이내에(6개월) 보고해야 한다

 

예상하지 못한 중대한 약물이상반응(SUSAR)의 보고 및 조치

시험기간 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응(SUSAR) 등이 발생한 경우 의뢰자는 다음 각 항에서 정한 기간 내에 시험자, 식품의약품안전처장 및 필요한 경우 임상시험심사위원회(IRB) 에 보고하도록 한다

1. 사망을 초래하거나 또는 생명을 위협하는 예상하지 못한 약물이상반응은 의뢰자가 처음 보고받거나 알게 된 날로부터 7일 이내에 전화, 팩스, 문서를 통해 가능한 한 빨리 식품의약품안전처장에 보고하고, 상세한 보고서를 최초 보고일로부터 8일 이내에 추가로 보고하여야 한다.

2. 그 밖의 모든 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응의 경우에는 의뢰자가 해당 사실을 보고 받거나 알게 된 날로부터 15일 이내에 보고한다

 

cf)

무작위배정, 공개디자인으로 계획된 임상시험에서 대조군의 SUSAR 발생!

대조군(시험군 아님)이고 타회사 의약품인데 SAE 보고를 해야하나?

 

= 위약이나 병용약과 관련된 SUSAR는 식약처에 보고하여야 할 의무는 없다. 타사의 허가된 의약품과 관련하여 SUSAR가 발생하였을 경우 해당 제약사가 필요한 조치를 취할 수 있도록 해당 정보를 제공하는 것이 바람직하다

 

예상하지 못한 중대한 약물이상반응(SUSAR)의 보고 및 조치

보고서 작성

 

- '16.10.28'자 의약품 등의 안전에 관한 규칙이 개정됨에 따라 SUSAR 보고는 별지 제 77호 서식(cover form)과

   CIOMS form 으로 구성된다

- 전자보고 시 별지 제 77호 서식은 반드시 입력하여야 하나, CIOMS form은 직접 입력방법과 XML파일의 upload를 통한

  입력방법을 선택할 수 있다

 

임신보고

- 산모의 심각한 합병증, 자연유산, 자궁 외 임신, 사산, 신생아의 사망, 선천성 기형 등이 발생한 경우에는 중대한 이상반응으로 간주하고 시험자는 이에 따라 보고하여야 한다

 

- 임상시험 기간 동안 여성 대상자가 임신을 하게 되는 경우, 임상시험에서 즉시 중도탈락 하도록 하고, 임신사실을 알게 된 후 24시간 이내에 임신보고서 양식을 작성하여 임상시험 의뢰자에게 보고하여야 한다. 시험자는 대상자가 임상시험 참여를 중단하거나 임상시험을 종료 하더라도 이후 임산부와 태아의 결과에 대하여 출산 시까지 추적보고 하여야 한다